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May 11, 2023

免疫療法の力が患者に希望をもたらす

Il caporedattore Damian Doherty ha recentemente parlato con la dottoressa Ivana Juretić.

編集長のダミアン・ドハティは最近、アッシャー・バイオ社の最高科学責任者であり共同創設者であるイヴァナ・ジュレティッチ博士と、この分野の画期的な時代における免疫療法の発見に対する情熱の追求について語った。

Q：免疫学に興味を持ち始めたのはいつですか？

イヴァナ・ジュレティッチ：私は学問の追求において常に科学を視野に入れていました。 私は 1998 年に故郷のモンテネグロを離れ、米国で高校の最終学年を終えました。その間、科学的関心をさらに高めるのに最適な大学を探しました。 私はマサチューセッツ大学で生化学を専攻し、学部時代に免疫学の大学院レベルのクラスを受講しました。 その後、ハーバード大学で免疫学の博士号を取得しました。

ハーバード大学では、サイトカインと T 細胞分化の分野での研究が私に独創的な発見をもたらしました。 通常、CD8 T 細胞系統をプログラムし、CD4 T 細胞系統をブロックする Runx3 と呼ばれる転写因子が、分化後期の CD4 T 細胞でも再誘導され、免疫機能が可能になることを発見しました。 研究の一環として、私は免疫細胞とサイトカイン遺伝子を使用して、細胞がどのようにして異なる細胞系統/細胞型にプログラムされるかを研究し、免疫細胞の運命決定が転写因子とサイトカイン遺伝子が関与するフィードフォワード制御回路によって強化されていることを示しました。 私は、自分の研究が Nature Immunology、Immunity、および Journal of Experimental Medicine に掲載されたことを誇りに思っています。

Q: 抗がん剤のイノベーションを追求するために産業界に転職したきっかけは何ですか?

ID:私は人々に真の影響を与える何かをしたいと考え、それが私のキャリアを患者の治療法開発に近づく方向に動かしました。 私は学術界で働いていたので、論文を書いたり、仮説を証明するために実験を行ったりすることが主な焦点であることが多いことを知っていました。 そして、それらの実験は重要ではありますが、必ずしも患者の治療に直接関係しているわけではありません。

そのため、私は産業界での最初の仕事に就くことに興奮していました。それは、低分子創薬に焦点を当てたバイオテクノロジーの新興企業でした。 医薬品開発についてさらに学び始めたとき、おそらく低分子で 1 つの経路を阻害するだけでは複雑な疾患を治療するのに十分ではなく、複数の経路に影響を与える可能性のある薬物療法でより効果的に治療できる可能性があることに気づきました。

Q: 免疫療法の分野ではどのような種類の薬物療法に取り組んでいましたか?

ID:私は細胞療法と、複数の経路を活性化し、制御することで患者に及ぼす潜在的な影響について学び始め、これが私を Celgene に導きました。 セルジーンでは、私は操作された免疫細胞、具体的には同種異系 [ナチュラルキラー] 細胞と自己 T 細胞によって作られた薬剤を使用した細胞療法プログラムを主導し、私の仕事は前臨床開発から [治験中の新薬] 申請およびフェーズ I まで多岐にわたりました。

セルジーンでの在職後、私は西海岸に移り、南サンフランシスコにあるファイザーのがん免疫学発見センターでサイトカイン生物学の責任者の役割を引き受けました。 ファイザーでは、二重特異性抗体や同種異系CAR-T細胞療法などの最先端のT細胞リダイレクトプログラムに携わるだけでなく、がん免疫療法における新しいプログラムを推進しました。

同種細胞療法の分野では、固形腫瘍における治療の持続性を高め、同種拒絶反応を回避し、CAR T 細胞の活性を高めるための戦略を開発し、テストしました。 二重特異性抗体に関する私の研究には、標的腫瘍治療のための CD3 二重特異性が含まれ、急性骨髄性白血病における FLT3 二重特異性による T 細胞リダイレクト戦略を開発しました。 また、サイトカインなどの免疫調節生物製剤にも取り組みました。

Q: 大企業での役割を離れ、起業家になろうと決めたのはなぜですか?

ID:大手製薬会社の魅力的な点は、より多くのリソースと試せることがたくさんあることです。 私は、小分子と細胞療法の「中間」にある抗体、生物学的製剤、生物学的治療法についてさらに学びました。 免疫調節剤やサイトカインを使えば、やはり複数の経路に影響を与えることができますが、細胞療法よりも開発が容易です。

私は、アゴニストで複数の経路に影響を与えることができるこの「中間」のモダリティに惹かれました。 合理的に開発することもでき、細胞治療ほど製造上の困難ではありません。 こうして私とファイザー社の同僚でアッシャー・バイオ社の共同創設者であるアンディ・ヨンは、免疫調節剤と免疫アゴニストに興味を持つようになりました。 ファイザーは 2018 年にサンフランシスコのディスカバリー センターを閉鎖しました。その時、私は起業家として飛躍することを決意し、アンディとアッシャー バイオを共同設立しました。

Q: Asher Bio と、免疫調節生物製剤の開発への新しいアプローチを見つけるための「電球の瞬間」について教えてください。

ID: Asher Bio を設立する際、私たちは、シス ターゲティングを使用して、第一世代インターロイキン 2 (IL-2) 療法の多面発現性の限界に対処できると考えました。 多面発現性は、免疫調節剤が選択的能力を持たずに、複数の免疫細胞サブタイプを自然に同時に活性化する現象です。 複数の免疫細胞サブタイプが活性化すると、毒性が生じ、場合によっては、異なる細胞サブタイプの相反する効果により有効性が低下する可能性があります。

Asher Bio の革新的なアプローチは、同じ細胞上の 2 つの分子の結合であるシス ターゲティングを達成しました。 シス標的免疫療法は、免疫調節受容体と、治療を所望の免疫細胞型に向ける特定の標的の両方に関与します。 シス標的免疫療法の主な特徴は、単一の免疫調節標的に焦点を当てていることであり、これにより、所望の効果をもたらす免疫エフェクター細胞のサブタイプに対して前例のないレベルの選択性が得られ、それによって多面発現効果が克服されます。

2014 年に発表された 1 つの学術論文では、1 つのサイトカイン (インターフェロン アルファ) がどのようにして 1 つの細胞型を標的にすることができるかについて説明されていました。 それはほんの一例にすぎませんでした。 非常に実現可能であり、テクノロジーもそれほど複雑ではないようだったので、これは刺激的でしたが、時期尚早でした。 ただし、試行されたのは 1 つのサイトカインのみでした。 私たちは、他のサイトカインにも効果があるかどうかという大きな疑問を抱きました。 そして、それが他の多くのサイトカインにも作用し、それが全体的なルールであるとしたら、それをプラットフォームとして持つことは素晴らしいことでしょう。 アンディと私は、これは取り組むべきことだと決心しました。

Q: 最初のアイデアから、有意義な医薬品を作成できるという証拠に至るまで、どのように進歩しましたか?

ID:私たちが初期実験を開始したとき、シスターゲティングによるアプローチは有望であることがわかりました。 私たちは当初、サンフランシスコのインキュベーターである Y Combinator から 150,000 ドルの賞金を獲得して資金を確保し、その後すぐに追加の 1,000,000 ドルの資金を獲得し、シス ターゲティングの可能性を示す実験を行うことができました。 私たちは結果が驚くべきものであることに気づき、適切な例でシスターゲティング技術を活用する適切な方法を見つける方法を学んでいました。 この成功により、当社は 5,500 万ドルのシリーズ A 資金調達で優良ベンチャー キャピタル シンジケートの関心を集めることができ、その後、2021 年には 1 億 800 万ドルのシリーズ B 資金調達が続きました。

当社のシス標的アプローチは、腫瘍微小環境などの疾患の位置に治療を向けることに薬剤設計を集中させている他の標的免疫療法とは異なります。 しかし、免疫細胞上の受容体に関与すると、意図した場所の内外で多くの種類の免疫細胞が活性化されることが多く、その結果、腫瘍に対する選択性が欠如し、健康な細胞に副作用が発生します。

対照的に、シスターゲティングによる当社独自の選択的アプローチにより、疾患、特にがんの治療に重要な免疫細胞タイプのみを治療標的とすることができます。

Q: Asher Bio のシス標的免疫療法のパイプラインについて教えてください。

ID:当社の主力プログラムである AB248 は、当社が Asher Bio を設立し、抗腫瘍効果の主要なエフェクター細胞である CD8 T 細胞のみに制限して IL-2 の多面発現性活性を低下させると、有効性が高く、毒性が低い治療法です。 この有望な研究に基づいて、我々はナチュラルキラー細胞や制御性 T (Treg) 細胞を回避しながら、CD8+ 殺腫瘍 T 細胞を活性化して増殖させる新規 CD8+ T 細胞選択的 IL-2 として AB248 を設計しました。 現在、これまでの標準治療で効果がなかった進行性固形腫瘍患者を対象に、単独およびPD-1阻害剤療法と組み合わせて研究が行われている。

AB248 は、複数の前臨床腫瘍モデルにおいて非常に説得力のある抗腫瘍活性を示し、現在利用可能であり、癌治療のために臨床開発中の他の IL-2 療法よりも優れた有効性を示しました。 天然の IL-2 とは対照的に、AB248 は CD8+ T 細胞の選択的かつ比類のない増殖を促進します。 AB248 は、生産的免疫に対抗する Treg の活性化を最小限に抑え、用量制限毒性に寄与する可能性のある他の IL-2 応答性細胞型の活性化を最小限に抑えます。

また、IL-2 とは異なる、IL-2 に相補的な経路を介して CD8+ T 細胞を選択的に活性化するように設計された CD8 標的インターロイキン 21 (IL-21) である AB821 の開発も進めています。 IL-21 は、T 細胞の細胞傷害機能を強化することで、T 細胞が腫瘍細胞をより効果的に殺すことができるようにします。

AB248 と AB821 を超えて、当社は満たされていない医療ニーズを持つ患者集団に対処するための免疫療法のパイプラインを急速に開発し、推進しています。 当社の主な焦点は腫瘍学ですが、当社のシスターゲティングプラットフォームのモジュール式の性質により、他の免疫調節剤や免疫細胞タイプを活用して、感染症や自己免疫疾患を含む追加の治療領域に拡大することができます。

Q: 起業家として最もやりがいと困難を感じたことは何ですか?

ID:こんなことは何もないと言えるでしょう。 すべての側面に完全に責任を負っている場合、アイデアから始めて製品の作成に進むことは、やりがいとやりがいの両方です。 アイデアからそれが製品に進化するまで現場に立ち会って、少人数のチームと緊密に連携し、結果に全責任を負うことほど喜びを感じられることはないと思います。

その過程で助けになったのは、同僚や友人からの素晴らしいアドバイスです。 私は今、旅を始める他の人たちと私の洞察と経験を共有できることをうれしく思っています。 私たちは皆同じ問題に遭遇するので、そこから学び、アドバイスを共有できるネットワークを持つことは誰にとっても非常に貴重です。

Q：アッシャーという名前の由来は何ですか？

ID: 「アッシャー」とは希望、健康、幸福を意味します。これはまさに私たちが免疫療法への新しいアプローチで患者の生活に回復したいと願っているものです。 Asher では、重要な影響を与えることを目指して取り組んでおり、患者のための治療法の開発に可能な限り近づくことができました。

ダミアン・ドハティは、90 年代初頭にニューズ コーポレーションで始まり、30 年近くメディアと出版に携わってきました。 Damian は、創薬と精密医療におけるライフ サイエンスのタイトルを管理、編集、発売してきました。 彼は、Drug Discovery World の特集編集者を 14 年間務め、2014 年には Journal of Precision Medicine を創設、設立、編集しました。並行して、Damian は、世界的な没入型の 3 日間の上級リーダーシップ会議である Precision Medicine Leaders' Summit を設立し、主催しました。それは今でも続いています。 彼は 2019 年に AIMed マガジンを編集し、その後、プレシジョン ヘルスケアにおける語られざる魅力的なストーリーを明らかにするためのプラットフォームである Photo51Media を立ち上げました。 ダミアンは、2021 年に Mary Ann Liebert に入社し、Clinical OMICS の新たなブランド変更と再立ち上げを Inside Precision Medicine に向けて推進するのに貢献しました。

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